DNA如何将细胞转化为干细胞

健康新闻 1年前 (2020-02-17) 229次浏览

荷兰胡布莱希特研究所(KNAW - the Netherlands)和德国明斯特马克斯·普朗克研究所(Max Planck Institute in Munster)的研究人员揭示了一种重要的蛋白质如何帮助激活基因组DNA,在普通成人细胞转化为干细胞的过程中。他们的发现发表在《生物物理杂志》上。

一个细胞的身份是由DNA在任何时间点被“读”或“不读”所驱动的。在细胞中,启动或停止读取DNA的信号是通过一种叫做转录因子的蛋白质发出的。当细胞从一个未指定的细胞过渡到一个特定的细胞类型时,身份的改变自然发生。事实证明,这些转变也可以逆转。2012年,日本研究人员因率先将正常皮肤细胞向后植入干细胞而获得诺贝尔奖。

DNA如何将细胞转化为干细胞

对干细胞治疗的分子过程有更全面的了解

到目前为止,我们还不知道皮肤细胞是如何在分子水平上精确地转化为干细胞的。“如果我们想要在未来以一种可靠和有效的方式为个体患者生产这样的细胞,充分理解原子细节的过程是至关重要的,”研究负责人、胡布莱希特研究所的弗拉德·科约卡鲁(Vlad Cojocaru)说。“人们相信,这种工程细胞类型将来可能成为解决阿尔茨海默病和帕金森病等疾病的方案的一部分,但生产过程必须变得更加高效和可预测。”

先锋转录因子

参与干细胞生成的主要蛋白之一是一种被称为Oct4的转录因子。它诱导蛋白质的基因表达或活性,从而将成年细胞“重置”为干细胞。这些被诱导的基因在成年细胞中是不活跃的,并且处于染色质的紧密封闭状态,染色质是细胞核中储存DNA的结构。Oct4有助于染色质的开放,允许基因的表达。因此,Oct4被称为先锋转录因子。

Cojocaru和他的博士研究生Jan Huertas(论文的第一作者)的数据显示了Oct4是如何与所谓的核小体(染色质中重复的核结构)上的DNA结合的。我们在不同的配置中模拟Oct4。该分子由两个区域组成,其中只有一个区域在这一阶段能够与核小体上的特定DNA序列结合。通过我们的模拟,我们发现了这些构型中哪些是稳定的,以及核小体的动力学如何影响Oct4结合。我们的同事Caitlin MacCarthy和Hans Scholer在明斯特的实验验证了这些模型。”

离工程因素又近了一步

这是第一次计算机模拟显示一个先锋转录因子如何结合核小体打开染色质和调节基因表达。Cojocaru说:“我们获得Oct4模型的计算方法也可以用于筛选其他转录因子,并找出它们是如何与核小体结合的。”

Cojocaru还想对现有的Oct4模型进行细化,提出Oct4核小体复合体的最终结构。“到目前为止,我们已经知道Oct4与其他三种先锋因子一起将成体细胞转化为干细胞已有15年的历史。然而,我们仍然不知道它们是如何运作的。确定这样一个系统的实验结构是非常昂贵和耗时的。我们的目标是通过计算机模拟和不同的实验室实验相结合,得到Oct4与核小体结合的最终模型。我们希望,我们的最终模型将给我们机会来设计先锋转录因子,从而高效、可靠地生产再生医学所需的干细胞和其他细胞。”


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