食用反式脂肪的主要健康风险是冠心病（CAD）的风险增加。1994年的一项研究估计，在美国，每年因食用反式脂肪而导致的心源性死亡超过30,000。到2006年，建议的最高死亡人数为100,000。 2006年在《新英格兰医学杂志》上发表的有关反式脂肪研究的全面综述报告指出，反式脂肪的摄入量与冠心病之间存在着牢固而可靠的联系，并得出结论：“按卡路里计算，反式脂肪似乎会增加CAD的风险比其他任何常量营养素都多，在低水平的消费（占总能量摄入的1-3％）的情况下，风险大大增加了。”
反式脂肪对CAD影响的主要证据来自“护士健康研究”。该研究自1976年成立以来，已经追踪了120,000名女性护士。在这项研究中，Hu及其同事分析了900例冠心病的数据。随访14年的研究人群。他确定，每消耗2％的反式脂肪热量（而非碳水化合物卡路里），护士的CAD风险大约会翻倍（相对风险为1.93，CI：1.43至2.61）。相比之下，饱和脂肪卡路里（而不是碳水化合物卡路里）每增加5％，风险增加17％（相对风险为1.17，CI：0.97至1.41）。 “用顺式（未氢化）不饱和脂肪代替饱和脂肪或反式不饱和脂肪的风险要比用碳水化合物等热量替代物更大。”胡还报告了减少反式脂肪消耗的好处。用非反式不饱和脂肪替代反式脂肪中2％的食物能量，可使患上CAD的风险减半（53％）。相比之下，用非反式不饱和脂肪代替饱和脂肪中较大的5％的食物能量可将CAD的风险降低43％。
另一项研究认为，冠心病可导致死亡，反式脂肪的摄入与死亡率的增加有关，多不饱和脂肪的摄入与死亡率的下降有关。
有两种可以衡量个人患冠状动脉疾病风险的公认测试，均为血液测试。第一种考虑两种胆固醇的比率，另一种考虑称为C反应蛋白的细胞信号传导细胞因子的数量。比值测试更被接受，而细胞因子测试可能更强大，但仍在研究中。每种情况下都记录了反式脂肪消耗的影响，如下所示：
- 胆固醇比率：该比率比较LDL和HDL的水平。反式脂肪通过增加LDL的水平表现得像饱和脂肪，但与饱和脂肪不同，它具有降低HDL含量的附加作用。与反式脂肪相比，低密度脂蛋白/高密度脂蛋白的净增加约为饱和脂肪的两倍。（比率越高越糟。）2003年发表的一项随机交叉研究比较了进餐对（相对）富含顺式和反式脂肪的进餐血脂的影响，显示进餐后胆固醇酯转移（CET）升高了28％比顺式餐后要多，并且在反式餐后脂蛋白（a）中的脂蛋白浓度较高。
- C反应蛋白（CRP）：对700多名护士的研究表明，反式脂肪摄入量最高的四分之一的人的血液CRP水平比最低四分位数的高73％。
